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满月之夜的钻石偷盗事件，犯人摆脱了警察的包围网华丽地逃走了，江户川柯南在独自追捕逃犯时遭遇了石川五右卫门的袭击,柯南这才明白这次的对手将是鲁邦三世，故事由此展开。

天才黄金脑神之谜是以解谜为题材的原创动画，舞台是私立学院学员高等部，主人公是对谜题十分着迷并自信逢谜必破的高一学生大门。有一天，他受到学生会长邀请，同青梅竹马少女野叶一起前往学校附近的遗迹解“不能解开之谜”，原来这是一个由神秘智能集团制造出的能危机人类生命的“贤者之谜”。可是热爱解谜的大门硬要作出挑战，在得到某件“物件”之后，大门即被点名成为所谓的“解答者”。从此，他就与野叶和其他充满个性的解答者一起挑战潜藏于世界各地的“贤者之谜”。