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距离上一次猫咪和狗狗的大战已经过去了数年之后。来之不易的和平再一次受到威胁。这次的敌人可不是上一部中的笨蛋，它可是原猫咪间谍组织“喵”的顶级特工，名为Kitty Galore。它顺利地窃取到了狗狗组织

1899年，一起意外事件驱使Mandie Shaw走出自己的小木屋，踏上一段艰险的旅程。她说服彻罗基族印第安人朋友指引她穿越北卡罗来纳的蓝脊山脉，去寻早他叔叔John传说中豪宅。但是当Mandie和她的“守护者”Jason Bond 到达时却得知叔叔已经在还难中失踪。不久一位自称是John的陌生人突然出现，原本艰险的旅程更加迷雾重重……